Huidige indicaties voor alfa-1-antitrypsine augmentatietherapie buiten Nederland

De indicaties van augmentatietherapie zijn sinds de lancering van de therapie duidelijk gedefinieerd.  In het kort kunnen ze worden samengevat als: aantonen van emfyseem bij een niet-actief rokende patiënt met ernstige AATD; echter in de in de meeste gevallen wordt geen rekening gehouden met de verschillende mate van ernst van de luchtwegaandoening of progressiesnelheid.

De heterogene manifestatie van AATD en de moeilijkheid om een geïndividualiseerde prognose voor een patiënt te maken heeft geleid tot grote variabiliteit in de klinische praktijk. Uit een recent internationaal onderzoek blijkt dat onder zorgverleners met expertise voor AATD, slechts in 58% van de gevallen ze het eens waren over het voorschrijven van therapie als ze drie verschillende hypothetische patienten moesten beoordelen op start AAT infusie. Heel vaak adviseerden ze off-label gebruik van AAT augmentatietherapie en niet volgens de richtlijnen. Dus deze behandeling is nog steeds controversieel.

Daarom werden, rekening houdend met het bovenstaande, de volgende negen vragen geselecteerd over AAT augmentatietherapie.

Eén: Wat is het juiste AAT dosering schema?

Het goedgekeurde behandelingsregime is 60 mg/kg/week gebaseerd op de halfwaardetijd van het infusie eiwit van 4,4 dagen en het doel van een dal-serumspiegel boven 11 µM, dat wordt beschouwd als het AAT beschermingsniveau. Vanwege het ongemak van wekelijks intraveneus infusies voor het leven, zijn andere schema’s zoals om de 2, 3 of 4 weken onderzocht. De eerste observatie is de veiligheid van augmentatie, aangetoond door het ontbreken van een significante effecten zelfs bij langdurige toediening van grote doses van 250 mg/kg/maandelijks in een Deens-Nederlandse studie. De klinische betekenis van een paar dagen met AAT-serumspiegels onder de drempelwaarde is onbekend, maar bewijs uit de RAPID-studie geeft aan dat versneld progressie van emfyseem is gerelateerd aan lagere AAT-serumspiegels in een dosis reactie model.

De tweewekelijkse toediening van 120 mg/kg, hoewel ook off-label en niet optimaal, kan een goed compromis zijn bij sommige patiënten met een stabiele longziekte. In het NHLBI-register in de USA kreeg 51% van de patiënten aanvankelijk wekelijkse toedieningen, maar dit percentage daalde tot slechts 33% aan het einde van een 5-jarige studie. Momenteel is tweewekelijks toediening het meest voorkomende regime in de Europese Alpha-1 Collaboration (EARCO) internationaal register, bij 49% van de behandelde patiënten en slechts 18,4% kreeg wekelijkse toedieningen.

Alle voorgaande aanbevelingen zijn gebaseerd op een beschermingsdrempel van 11 µM, maar deze drempel is controversieel. Er werd gesuggereerd dat gezonde niet-rokende personen met AAT-serumspiegels boven deze drempel hadden geen verhoogd risico op ontwikkeling longemfyseem, maar het is niet bekend of dezelfde drempel beschermend kan zijn bij patiënten met matig of ernstig emfyseem die lijden aan frequent of ernstig exacerbaties.

Recente studies hebben de impact aangetoond van dubbele doses AAT augmentatie (120 mg/kg/week) op markers van ontsteking en een RCT met een behandelingsarm van 120 mg/kg/week is momenteel lopend. Het is zeer waarschijnlijk dat de aanpak van dezelfde dosis voor elke patiënt, ongeacht de ernst en kenmerken van longziekte, misschien niet het meest geschikte is. Er zijn aanwijzingen dat nooit rokers, niet-indexgevallen met AATD een normale overleving hebben zonder therapie. Mogelijk dat een AAT handeling die de progressie van emfyseem bij een milde patiënt zonder exacerbaties kunnen voorkomen, niet genoeg kan zijn bij een ernstige patiënt met emfyseem en bronchiëctasien met frequente exacerbaties en ziekenhuisopnames.

Twee: Is er een drempel van alfa-1-antitrypsine-serumwaarde die start van augmentatie therapie rechtvaardigt?

In een recent onderzoek onder 63 experts uit 13 landen was de AAT-serumspiegel het tweede belangrijkste criterium om therapie te starten, pas na het AAT-genotype. In de Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) van de beschikbare AAT producten staat dat ze zijn geïndiceerd voor "ernstige" AATD, zonder enige indicatie van de definitie van ernstig in termen van serumspiegels, en sommige richtlijnen suggereren een beschermingsdrempel van < 50 mg/dL  of < 57 mg/dL of < 11 µM. De discussie of de juiste drempel 50 of 57 is mg/dL is klinisch nutteloos, omdat het verschil daartussen in het bereik ligt van de variabiliteit van de AAT meting. Dit is waarschijnlijk de redenen waarom de meeste experts de voorkeur geven aan het genotype, dat onveranderlijk is, in plaats van AAT-serumspiegels als belangrijkste te gebruiken criterium om te beslissen over de start van de therapie.

Drie: wanneer moet AAT augmentatietherapie worden gestart?

De beslissing over wanneer augmentatie moet worden gestart, is om verschillende redenen niet eenvoudig:

• Augmentatie is een intraveneuze behandeling voor het leven, zonder criteria voor succes of falen;
• Snel starten na een genotype AAT diagnose is niet noodzakelijk, emfyseem vordert zeer langzaam, en long schade wordt waarschijnlijk al veroorzaakt vóór de diagnose. Men start niet als preventieve maatregelen zoals roken stoppen en optimaliseren van de behandeling van COPD nog niet is gestart;
• Anderzijds vertraagt ​​augmentatie de progressie van emfyseem en dientengevolge de hoe eerder ermee wordt begonnen in de loop van de ziekte, hoe beter;
• De ontwikkeling en prognose van longziekte bij personen met AATD is moeilijk voorspelbaar bij een individuele patient: niet-index, nooit-rokers hebben dezelfde overleving als de algemene bevolking, en zelfs bij patiënten met vastgesteld emfyseem kan vele jaren stabiel blijven.

Bij een weloverwogen beslissing moeten aspecten worden overwogen die verder gaan dan de vastgestelde criteria voor behandeling, en tijd is een zeer relevante variabele. Bijvoorbeeld een patiënt die 10 packjaren rookte tot de leeftijd van 30 jaar en zich presenteert met emfyseem en FEV1 (% pred) van 60%  kan bij de leeftijd van 35 een kandidaat zijn voor start van therapie, terwijl bij  eenzelfde patiënt die 70 jaar oud is, de behandeling pas wordt gestart als op grond van eerdere longfunctie metingen een versnelling  is optreden afname van FEV1 of diffusiecapaciteit (DLco).

Vier: Is AAT augmentatie geïndiceerd bij zeer ernstige patiënten?

De NHLBI-registratie in de USA liet een significant ander tempo van daling van de FEV1 zien patienten die met Prolastin starten als de FEV1 (%) lag tussen 35% en 49%. In de  American Thoracic Society (ATS) / European Respiratory Society (ERS) richtlijnen is aanbevolen AAT augmentatie niet te starten bij patiënten met FEV1  <30% pred . Deze aanbeveling houdt geen rekening met de volgende gegevens die zijn onderzocht in de jaren na publikatie van de richtlijn, zoals:

1) de snelheid van achteruitgang van FEV1 is niet constant tijdens de ontwikkeling van emfyseem/COPD: het is sneller bij mildere patiënten en bijna niet aanwezig bij zeer ernstige patiënten.

2) Emfyseem ontwikkelt echter zelfs in patiënten met zeer ernstig aangetaste FEV1, met progressief verlies van longweefsel in zeer ernstig emfyseem zoals aangetoond door CT-densitometrie.

Vijf: Is AAT augmentatie geïndiceerd bij patiënten met PI*SZ- of PI*MZ-genotypes?

Aangezien het doel van augmentatietherapie is om dal-serum-AAT-spiegels te behouden boven 50 mg/dL (µM) mogen PI*MZ-individuen en de meerderheid van PI*SZ niet behandeld worden. Patiënten met PI*MZ zijn uitgebreid bestudeerd en blijken geen verhoogd risico op longziekte te hebben als ze nooit gerookt hebben. Wat betreft PI*SZ lijkt hun risico op longziekte meer op beloop bij PI*MZ dan op PI*ZZ patiënten. Recente studies hebben aangetoond dat dat PI*SZ-personen geen verminderde overleving hebben vergeleken aan gezonde PI*MM-individuen. Minder dan 5% van patienten met PI*SZ hebben AAT-serumspiegels onder de beschermingsdrempel en snel voortschrijdend emfyseem. Die komen dan in aanmerking voor AAT iv behandeling volgens huidige richtlijnen. Maar bewijs van effectiviteit verkregen in RCTs ontbreekt.

Zes: Is AAT augmentatietherapie geïndiceerd bij patiënten met AATD en bronchiëctasien?

De ontwikkeling van bronchiëctasien is in verband gebracht met onvolledig remmen van neutrofiele elastase-activiteit. Bovendien blijkt neutrofiele elastase-activiteit in sputum ook een biomarker van frequente en ernstige exacerbaties en versnelde achteruitgang van de longfunctie te zijn. Echter, de prevalentie van PiZZ AATD in een reeks patiënten met bronchiëctasie is niet significant verhoogd in vergelijking met de algemene bevolking. De frequentie van bronchiëctasie bij patiënten met AATD-geassocieerde COPD is niet hoger dan die waargenomen bij aan roken gerelateerde COPD zonder AATD.

COPD zelf is een risicofactor voor de ontwikkeling van bronchiëctasie bij patiënten met frequente en ernstige exacerbaties en daarom is het moeilijk vast te stellen of de aanwezigheid van bronchiëctasie een gevolg is van AATD. Volgens huidige richtlijnen is AAT augmentatie momenteel niet geïndiceerd voor de behandeling van bronchiëctasie, tenzij de patiënt voldoet aan de andere criteria voor behandeling, zoals ook significant en voortschrijdend emfyseem.

Zeven: Is AAT augmentatie geïndiceerd bij patiënten met alfa-1-antitrypsinedeficiëntie en astma?

Alle onderzoeken bij AATD-patiënten hebben een hoge frequentie van diagnose van astma laten zien. In de NHLBI-register in de USA, had tot 35% van de patiënten astma, en had in het EARCO-register 14,1% van de PI*ZZ-proefpersonen een diagnose astma, maar in de meeste gevallen gelijktijdig emfyseem. Van de 757 deelnemers aan zelfrapportage in de Alpha-1 Foundation Research Registratie in de USA rapporteerde 44% een diagnose van astma. Echter, 83% van de PI*ZZ rapporteerde naast astma ook een diagnose van COPD. Vaak presenteren patiënten met ernstige AATD zich als eerste met astma-achtige symptomen. In de follow-up van het Zweedse geboortecohort op de leeftijd van de 26 jaar had tot 16% van de PI*ZZ de diagnose astma en 22% meldde recidiverende piepende ademhaling, maar geen enkele patiënt vertoonde op deze jonge leeftijd een chronische luchtwegobstructie.

Naast de onduidelijke rol van AATD bij de ontwikkeling van astma, wordt tijdens AAT augmentatietherapie geen effect gezien op astma klachten. Dus net als bij bronchiëctasien, is augmentatie niet geïndiceerd bij AATD-patiënten met astma zonder emfyseem,

Acht: wie moet augmentatietherapie voorschrijven?

Specifieke behandelingen voor zeldzame longziekten zijn vaak beperkt tot referentiecentra. Zoals hierboven beschreven is het selecteren van de juiste patiënt en het juiste moment om AAT therapie te starten moeilijk.

Er zijn aanwijzingen voor het ongepaste gebruik van AAT augmentatie. In de USA zijn gegevens bekend waarbij dat van 352 bloedmonsters die waren ingestuurd voor opslag van DNA bij de Alpha-1 Foundation er 23 patiënten (6,5%) waren die een AAT augmentatie  behandeling kregen met genotype PI*MZ.  Meestal was dit op instigatie gestart door een lokale farmaceutische vertegenwoordiger aan een arts met weinig ervaring met het behandelen van personen met AATD. Dit is echter niet het enige voorbeeld van een mogelijk verkeerd gebruik van AAT therapie. Er zijn meldingen van off-label starten van AAT augmentatie bij kinderen en zwangere vrouwen.

Daarom is het niet verwonderlijk dat de European Respiratory Society (ERS) en de richtlijn van de Alpha One Foundation in de USA aanbevelen om de zorg voor AATD-patiënten te organiseren in referentiecentra die ervaring hebben in management van deze patienten. Zelfs de SmPC van Respreeza® en Prolastin® wordt aangegeven dat de behandeling "moet worden beoordeeld door een gezondheidscentrum zorgverlener met ervaring in de behandeling van AATD".

Negen: is AAT augmentatietherapie geïndiceerd na longtransplantatie?

De gebruikelijke praktijk is om AAT augmentatie na longtransplantatie (LT) te stoppen. Interessant genoeg ontdekten artsen in Hannover, Duitsland, dat patiënten die LT ondergingen vanwege AATD-emfyseem en die vooraf aan transplantatie met augmentatietherapie waren behandeld, een lagere kans op overleving hadden dan patiënten die geen AAT infusie hadden gehad. Bewijs voor het gebruik van AAT na longtransplantatie is schaars en komt voornamelijk uit diermodellen. Er is dus meer klinisch bewijs nodig om voortzetting van de therapie na longtransplantatie te ondersteunen.