Wetenschappelijk onderzoek in het Hart Long Centrum Leiden

Het centrale thema van het Hart Long Centrum Leiden is klinische zorg, ondergebracht in verschillende zorgpaden met geïntegreerde onderzoeks- en onderwijsactiviteiten.

Onze onderzoeksactiviteiten richten zich enerzijds op het hart, waarbij hartritmestoornissen, atherosclerosis en genetica, aangeboren hartafwijkingen, klepafwijkingen, en ventriculaire dysfunctie en hartfalen centraal staan, en anderzijds op de longen, de pathogenese en behandeling van longkanker, interstitiële longziekten en emfyseem in chronische obstructieve longlijden (COPD) en α-1-antitrypsine deficiëntie

De pathogenese en behandeling van longkanker, interstitiële longziekten en emfyseem

Chronische longziekten hebben een grote impact op de patiënt en de maatschappij, ook doordat deze aandoeningen zeer vaak voorkomen en omdat een verdere toename wordt verwacht. Op basis van de laatste WHO gegevens vormen chronisch obstructief longlijden (COPD), longkanker en, Interstitiële longziekten en respiratoire infecties samen wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak. Het doel van ons onderzoek is om door een beter begrip van de pathogenese te komen tot een betere zorg en behandeling voor patiënten met chronische longziekten. We willen dit bereiken door een geïntegreerde aanpak van het onderzoek door een combinatie van basaal, translationeel en klinisch onderzoek. Naast een meer ziektegerichte aanpak, staan bij dit onderzoek op ons Pulmocience laboratorium een aantal overkoepelende thema’s centraal:

Ontwikkeling van representatieve geavanceerde cel kweek modellen voor de longen
Epitheliale (dys)functie in chronische longziekten
Epitheliale cross-talk in longherstel

Ons onderzoek richt zich op de immuunregulatie in chronische longziekten, waarbij zowel onderzoek wordt verricht naar basale mechanismen als naar gerichte therapeutische interventies. Daarnaast wordt onderzoek gedaan naar longweefselherstel en het effect van ontsteking hierop, en wordt alpha1-antitrypsine deficiëntie (AATD) onderzocht. AATD is een erfelijke aandoening die o.a. COPD kan veroorzaken. Structuur-functie relaties staan centraal in ons onderzoek naar interstitiële- en vasculaire longaandoeningen, in het bijzonder systeemziekten zoals systemische sclerose (SSc). Ons onderzoek naar longkanker richt zich op immunologische en andere gerichte behandeling op basis van genotypering.

Voor het onderzoek wordt nauw samengewerkt met o.a. de afdeling Parasitologie, Medische Oncologie, Infectieziekten, Immunologie, Radiologie, Klinische Epidemiologie, Medische Besliskunde, en Public Health en Eerstelijnsgeneeskunde.

Hart 1. Hartritmestoornissen

Het onderzoek naar ritmestoornissen van het hart is geclusterd rond de twee meest voorkomende aritmieën: ventriculaire aritmieën en atriumfibrilleren.

Onderzoek naar ventriculaire aritmieën
Op dit moment is het Hart Long Centrum Leiden het grootste centrum voor de behandeling van ventriculaire ritmestoornissen in Nederland en een van de grootste centra in Europa. Het centrum is geïntegreerd in een netwerk van wereldwijd toonaangevende onderzoeks- en behandelcentra. Elektrofysiologen, cardiothoracale chirurgen en onderzoekers van het laboratorium Hartziekten richten zich gezamenlijk op de onderliggende mechanismen en nieuwe behandelmethoden van deze ritmestoornissen. Bovendien is er een hechte samenwerking gerealiseerd met de afdelingen Radiologie en Beeldvorming.

Onderzoeksprojecten richten zich op de onderliggende oorzaak en mechanismen van ventriculaire aritmieën, het ontwikkelen van nieuwe mapping- en ablatietechnologieën en risicostratificatie om de behandeling en de prognose voor patiënten met ventriculaire aritmieën te verbeteren. Op dit moment worden er zeven grote interdisciplinaire onderzoeksprojecten uitgevoerd die zich richten op het aritmogene substraat in verschillende stadia en vormen van de onderliggende hart- en vaatziekten.

(1) In een grote prospectieve studie richten we ons op het substraat en de mechanismen van ventriculaire ritmestoornissen bij patiënten met niet-ischemische cardiomyopathie. In deze studie werken basale en klinische onderzoekers nauw samen om het substraat te onderzoeken op subcellulair niveau tot aan weefsel- en orgaanniveau. Begrip van het onderliggende substraat is de eerste stap naar geïndividualiseerde behandeling en risicostratificatie.

(2) Ventriculaire aritmieën komen frequent voor bij deze non-ischemische cardiomyopathie. Het effect van katheterablatie van deze ritmestoornissen wordt onderzocht in een groot internationaal multicenter registry, waarbij verschillende behandeltechnieken worden vergeleken.

(3) In samenwerking met de afdeling Radiologie en Beeldverwerking wordt het hartweefsel in beeld gebracht tijdens ablatieprocedures voor complexe ventriculaire aritmieën en na de procedure geanalyseerd om het begrip en de visualisatie van het onderliggende aritmogene substraat te verbeteren.

(4) Bij de behandeling van ritmestoornissen bij ischemische hartziekten worden nieuwe behandel strategieën onderzocht om het lange-termijn resultaat te verbeteren.

(5) Onderzoek naar het substraat en mechanisme van ritmestoornissen uit de rechter hartkamer en de invloed van (top)sport op het krijgen van ritmestoornissen.

(6) In samenwerking met de afdeling klinische genetica wordt een link gelegd tussen genetische verandering (mutaties) en het klinische beeld om het ziekteverloop beter te begrijpen en de kans op het krijgen van ritmestoornissen beter te voorspellen.

(7) Tenslotte, worden de mechanismen van ventriculaire aritmieën in patiënten met aangeboren hartafwijkingen geëvalueerd om de risico inschatting te verbeteren alsmede mogelijke preventieve intra-operatieve behandelingsstrategieën te ontwikkelen voor patiënten die reparatie of een re-operatie ondergaan.

Tijdens ablatieprocedures voor complexe ventriculaire aritmieën worden state-of-the-art technieken gebruikt om daarmee CT- en contrast-enhanced MRI-afgeleide gegevens te integreren met als doel de procedurele veiligheid en werkzaamheid te verbeteren. De integratie van eerder verworven 3D CE-MRI data met real-time elektro-mapping gegevens draagt mogelijk bij aan een verdere karakterisering van het onderliggende substraat en kan katheterablatie daarmee vergemakkelijken. Nieuwe behandelingsstrategieën gebaseerd op het individuele substraat worden nu ontwikkeld om het optreden van ventriculaire aritmieën te voorkomen.

Om meer inzicht in de beperking en de potentiële risico’s van ablatie te verkrijgen, in het bijzonder wanneer dit wordt uitgevoerd op het epicard, zijn we bezig met de ontwikkeling van geavanceerde technieken die ons niet alleen in staat stellen om het substraat te visualiseren, maar ook factoren die van invloed kunnen zijn op de veiligheid en resultaat van de procedure, zoals de aanwezigheid van kransslagaders en epicardiaal vet. Om de resultaten van ablatieprocedures verder te verbeteren worden nieuwe ablatietechnieken toegepast, zoals bipolaire ‘twee-geïmpregneerde-tip’ katheterablatie in complexe gevallen.

Moderne behandelingsstrategieën voor ventriculaire ritmestoornissen die gelijktijdig kunnen worden uitgevoerd met reconstructieve linkerventrikel chirurgie bij patiënten na een myocardinfarct worden momenteel bestudeerd en tevens worden nieuwe elektro-mapping technologieën ontwikkeld om intraoperatieve mapping en ablatie van ventriculaire aritmieën tijdens operaties te vergemakkelijken.

Atriumfibrilleren
Atriumfibrilleren (AF) is de meest voorkomende supraventriculaire aritmie, met een prevalentie van 9,5 op 1000 personen, welke toeneemt bij het ouder worden: in de orde van grootte van 1 per 1000 onder de 55 jaar naar 90 per 1000 boven de 80 jaar. Het Hart Long Centrum Leiden verricht innovatief onderzoek naar de oorzaak, gevolgen en behandelmogelijkheden van atriumfibrilleren. Onderzoek naar de onderliggende oorzaak en mechanismen van atriumfibrilleren richt zich op het identificeren van het pathofysiologische en elektrische substraat. Hierbij wordt gebruik gemaakt van humane myocard biopten waarbij in vivo en ex-vivo elektrofysiologische metingen worden vergeleken met vooraf verkregen beeldvorming (MRI), molecuul en cel eigenschappen, weefsel onderzoek en klinische gegevens. Hiermee kan beter inzicht verkregen worden in het onderliggende weefsel substraat dat verantwoordelijk is voor de ritmestoornis, waarmee mogelijk AF in de toekomst voorkomen- danwel de behandeling voor de individuele patiënt verbeterd kan worden.

Daarnaast wordt onderzoek verricht naar de verschillende aspecten van katheter- en chirurgische ablatie van AF om veiligheid en efficiëntie te verbeteren. Op het gebied van katheterablatie wordt momenteel een onderzoek uitgevoerd waarbij het effect van drie verschillende ablatietechnieken wordt vergeleken voor wat betreft bloedverdunning, cerebrale micro-embolieën en neuropsychologisch functioneren. Bij chirurgische ablatie zijn nieuwe ablatiemethoden ontwikkeld voor zowel stand-alone ablatie middels minimaal invasieve videogeassisteerde technieken (mini-MAZE) als ook voor ablatie van patiënten met atriumfibrilleren die een klep- of bypass operatie moeten ondergaan. Deze behandeling is met name gericht op patiënten met langdurig bestaand AF, en binnen het onderzoek wordt de o.a. gekeken naar de effectiviteit en veiligheid vergeleken met catheter technieken, alsook naar de transportfunctie van de atria.

De toenemende expertise en de integratie van basale en klinische onderzoeksresultaten in de klinische praktijk staat garant voor de toenemende verbetering van ons begrip van aritmieën maar zal er ook toe leiden dat de veiligheid en het succes van de behandeling toenemen.

Patiënten met aangeboren hartaandoeningen
Tenslotte wordt onderzoek verricht naar supraventriculaire aritmieen in patiënten met aangeboren hartaandoeningen met als doel het begrip van het onderliggende aritmogene substraat te vergroten en ablatieprocedures te optimalizeren. Momenteel wordt middels een prospectieve, multicenter studie beoogd meer inzicht te verkrijgen in korte en lange termijn resultaten van supraventriculaire ablatieprocedures in deze patiëntpopulatie.

Hart 2. Atherosclerosis en genetica

Atherosclerose speelt een zeer belangrijke rol in verschillende hartziekten en de daarbij behorende morbiditeit en mortaliteit. De afdeling Hartziekten richt zich zowel op de behandeling van patiënten met atherosclerose, als op het verrichten van fundamenteel en toegepast onderzoek naar de onderliggende mechanismen en nieuwe behandelmethoden.

Behandeling van atherosclerose vindt in eerste instantie plaats middels begeleiding, advies en medicatie. In veel gevallen is dit helaas niet voldoende en is een behandeling nodig in de vorm van percutane coronaire angioplastie of coronaire bypass-chirurgie. Patiënten die niet meer voor deze behandelingen in aanmerking komen kunnen worden behandeld met (stam)celtherapie om de doorbloeding van de hartspier te verbeteren. Deze procedures vinden plaats in katheterisatielaboratoria en operatiekamers die zijn uitgerust met de nieuwste apparatuur voorzien van state-of-the-art technologieën. Uitgebreid onderzoek (bijvoorbeeld nieuwe medicijnen of stents, renale denervatie en percutane hartkleppen) wordt uitgevoerd om meer inzicht te krijgen in de fundamentele processen van atherosclerose en de behandeling daarvan. Dit wordt uitgevoerd in zowel het pre-klinisch laboratorium als de kliniek; een daadwerkelijk translationele benadering. Daarnaast is er een intensief vervolgtraject ontwikkeld voor patiënten met regionale betrokkenheid (Mission! care tracks) om zo adeqaat mogelijk de nieuwste richtlijnen in de behandeling te verwerken.

(Farmaco)genetica
Farmacogenetische studies zoeken naar erfelijke genetische variaties (polymorfismen) die van invloed zijn op ziektes, zoals atherosclerose, en op de behandeling daarvan met medicijnen. Farmacogenetica kent vele mogelijke toepassingen in cardiovasculaire farmacotherapie, inclusief screening voor polymorfismen om zo voor de juiste patiënt het juiste medicijn te kiezen. Farmacogenetica maakt het ook mogelijk om op juiste wijze de dosis aan te passen voor patiënten met een afwijkende stofwisseling. De afdeling Hartziekten heeft een lange en uitgebreide track-record op het gebied van pharmacogenetisch onderzoek en het omzetten van de resultaten in de dagelijkse praktijk.

Cardiogenetica
Genetische defecten blijken een steeds grotere rol te spelen in het ontstaan van verschillende hart- en vaatziekten, variërend van cardiomyopathieën tot channelopathieën. De afdeling Hartziekten biedt voor deze patiënten speciale poliklinieken, waarbij screening kan plaatsvinden, maar ook specifiek advies wordt gegeven voor levensstijl en behandeling. Middels basaal onderzoek wordt getracht meer inzicht te verkrijgen in de onderliggende mechanismen van deze ziektes, bijvoorbeeld door gebruik te maken van patiënt-specifieke ‘induced pluripotent stem (IPS) cells’.

Hart 3. Aangeboren hartafwijkingen

Dit onderzoek richt zich op de morfologie en ontwikkeling van aangeboren hartziekten in relatie tot de klinische behandelingsstrategieën. Hoofdonderwerpen zijn therapie en prognostische markers van pulmonale hypertensie, rechterkamerfunctie, hartritmestoornissen en beeldvorming van complexe anatomische afwijkingen. Aangeboren hartafwijkingen zijn de meest voorkomende defecten bij pasgeborenen met een gemiddelde incidentie van 6 op 1000. Door grote verbeteringen in de chirurgische en percutane behandeling van deze afwijkingen is het aantal volwassenen met aangeboren hartafwijkingen sterk toegenomen. De typen afwijkingen die momenteel kunnen worden behandeld zijn ook complexer van aard geworden. De toegenomen leeftijd van deze patiënten alsmede de complexiteit van de afwijking heeft geleid tot een geheel nieuw spectrum aan nieuwe lange termijn complicaties, maar ook tot onzekerheid over de uitkomst van de relatief nieuwe behandelingsmethoden. Er is bijvoorbeeld momenteel niet veel bekend over volwassen patiënten met het hypoplastisch linkerhart syndroom. Daarnaast is er geen consensus over de optimale behandeling van verschillende vormen van complexe aangeboren hartziekten (bijvoorbeeld de indicatie voor antistollingsbehandeling en het gebruik van bèta-blokkers). Inzicht in de ontwikkelingsprocessen en de pathomorfologie van aangeboren hartziekten, alsmede de functionele mechanismen die bijdragen aan de ziekten, zullen de klinische behandelstrategieën verder optimaliseren.

De hoofdthema’s van de Leidse aangeboren hartafwijkingen onderzoeksgroep zijn:

1. de ontwikkeling en pathomorfologie van aangeboren hartafwijkingen;
2. pulmonale hypertensie en rechterventrikel (dys)functie;
3. hartritmestoornissen.

De intensieve ondersteuning van geavanceerde beeldvormende technieken, waaronder HR-CT, 3D-echocardiografie en MRI is onmisbaar in elk van deze onderwerpen. Het onderzoek van deze groep is direct gerelateerd aan andere hoofdthema’s van het Hart Long Centrum Leiden en wordt uitgevoerd in nauwe samenwerking met deze onderzoekers.

Hart 4. Kleplijden

Hartklepafwijkingen zijn een belangrijk probleem voor de volksgezondheid en gaan gepaard met een aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. In westerse landen neemt de prevalentie van significante (matig en ernstig) hartklepafwijkingen sterk toe met leeftijd en is maximaal in patiënten van 75 jaar en ouder (11,7%). Ondanks de vermindering van reumatische valvulaire hartziekten in de afgelopen decennia, heeft de toegenomen leeftijd van de bevolking in geïndustrialiseerde landen geleid tot een toename in de prevalentie van degeneratieve valvulaire hartaandoeningen, waardoor de globale prevalentie van valvulaire hartaandoening hoog blijft. Bovendien zijn de kenmerken van patiënten met significante valvulaire hartaandoeningen sterk veranderd, omdat patiënten ouder worden en zich presenteren met meer geassocieerde comorbiditeiten en daarmee het operatieve risico verhogen of daardoor zelfs niet meer in aanmerking komen voor chirurgie.

Toenemende ervaring in chirurgische technieken heeft geleid tot uitstekende resultaten voor patiënten met mitralisklep- en aortakleplijden. Bovendien is in het afgelopen decennium duidelijk geworden dat percutane behandelingen voor deze ziekten een haalbaar en veilig alternatief zijn voor patiënten zonder chirurgische opties. Multimodale beeldvorming, en in het bijzonder 3-dimensionale beeldvormende technieken, hebben de visualisatie en evaluatie van valvulaire structuren verder verbeterd. De hierbij verkregen data kunnen tevens worden gebruikt voor het 3-dimensionaal printen van deze structuren, waardoor op nauwkeurige wijze een patiëntspecifieke behandeling kan worden aangeboden. Bovendien hebben deze technieken nieuwe inzichten opgeleverd, waardoor de ontwikkeling van nieuwe kleppen mogelijk is gemaakt, zoals hechtingvrije aortakleppen of middels transkatheter te plaatsen kleppen.

De afdeling Hartziekten en Thoraxchirurgie werken regelmatig samen in tal van onderzoeksprojecten op het gebied van hartklepafwijkingen. Dit heeft geresulteerd in een groot aantal wetenschappelijke artikelen.

Het Hart Long Centrum Leiden werkt momenteel aan een onderzoekslijn die reikt van experimentele modellen en basaal onderzoek, dat inzicht moet geven in de onderliggende mechanismen van kleplijden, tot de evaluatie van de klinische impact van nieuwe beeldvormingtechnieken op de besluitvorming rond de behandeling van patiënten met kleplijden.

Hart 5. Ventriculaire dysfunctie en hartfalen

Chronisch hartfalen is een belangrijk gezondheidsprobleem geassocieerd met een hoge morbiditeit en mortaliteit. In de Europese bevolking is de prevalentie van hartfalen 2-3%, maar in de populatie van 70-80 jaar stijgt de prevalentie tot 10-20%. Veelvoorkomende oorzaken van hartfalen zijn coronaire hartziekten (70%), valvulaire ziekten (10%) en hypertensieve hartziekten (10%). De prognose van patiënten met hartfalen is relatief slecht: ongeveer 40% van de patiënten die in het ziekenhuis wordt opgenomen met hartfalen overlijdt of wordt opnieuw opgenomen binnen 1 jaar en 50% van de patiënten sterft binnen 4 jaar.

Momenteel is er een grote verscheidenheid aan behandelingsmogelijkheden voor hartfalen, bestaande uit levensstijlveranderingen, farmacologische therapie, hartrevalidatie, cardiale resynchronisatietherapie, revascularisatie, chirurgische linkerkamer reconstructie, klepchirurgie, linkerkamer hulpmiddelen (steunhart), harttransplantatie en mogelijk celtherapie. Om de optimale behandelstrategie voor elke individuele patiënt te ontwikkelen werd in 2005 het Leiden Mission! Hartfalen programma gestart. Dit multidisciplinaire en gestructureerde programma is gericht op het detecteren van de oorzaak van het hartfalen en selecteert de optimale behandelingsmodaliteit voor elke individuele patiënt, in lijn met de meest recente richtlijnen. Het programma bevat bovendien een follow-up protocol om de effectiviteit van de therapeutische interventies vast te stellen.

Op basis van onze brede ervaring met de behandeling van hartfalen vindt er uitgebreid onderzoek plaats, waardoor de selectie van patiënten voor een bepaalde behandeling en de uitkomsten daarvan continu kunnen worden verbeterd. Door gebruik te maken van multimodale beeldvorming kan de selectie van patiënten voor cardiale resynchronisatietherapie, chirurgische linkerkamer reconstructie, mitralisklepchirurgie en linkerkamer hulpmiddelen verder worden geoptimaliseerd. Bovendien wordt er klinisch onderzoek gedaan naar de effectiviteit van cardiale celtherapie bij patiënten met hartfalen en linkerkamer dysfunctie. Anderzijds wordt er preklinisch onderzoek verricht naar de invloed van de getransplanteerde cellen op het hartweefsel om hiermee een beter begrip te krijgen van de onderliggende mechanismen. Deze onderzoekslijnen hebben als doel om de behandeling van hartfalen in het Hart Long Centrum Leiden continu te verbeteren en te vernieuwen.