Deelname wetenschappelijk onderzoek

Het is mogelijk om vrijwillig deel te nemen aan onderzoek naar effecten van nieuwe medicijnen.

Longziekten

Momenteel wordt onderzoek verricht naar het effect van inhalatie van alfa-1-antitryspine bij patiënten met mild tot matig emfyseem. Nieuwe patiënten kunnen nog deelnemen.

Leverziekten

Op zoek naar nieuwe behandelingen voor AATD-geassocieerde leverziekte

Alfa-1-antitrypsinedeficiëntie (AATD) is een autosomaal erfelijke aandoening met een mutatie op het SERPINA1-gen, waarbij patiënten een verhoogd risico hebben op longemfyseem en leverfibrose. Het eiwit alfa-1-antitrypsine (AAT) is een belangrijke inhibitor van neutrofiel elastase en proteinase 3, twee proteasen die frequent voorkomen in de longen. 95% van de individuen met ernstige AATD zijn homozygoot voor de mutatie op positie 342 (Glu342Lys, het Z-allel). Bij deze patiënten wordt AAT in afwijkende vorm aangemaakt (Z-AAT), waardoor het eiwit polymeriseert en hierdoor accumuleert in het endoplasmatisch reticulum (ER) in de hepatocyt. Doordat slechts een klein percentage van het Z-AAT door de lever naar de bloedsomloop wordt getransporteerd, ontstaat een tekort (deficiëntie) van AAT in de bloedcirculatie. De huidige hypothese is dat door stapeling van Z-AAT in de lever er ontsteking, schade aan de hepatocyt en in een verder stadium leverfibrose kan ontstaan [1, 2]. Door de onbalans van proteasen en antiproteasen in de longen kunnen homozygoot-Z-individuen longemfyseem ontwikkelen [3].

Iedereen met de homozygote (Glu342Lys) mutatie in het SERPINA1-gen heeft accumulatie van Z-AAT-polymeren in de lever, maar niet elke patiënt ontwikkelt leverschade [4]. Ongeveer 15% van de homozygoot-Z-neonaten ontwikkelt binnen vijf maanden na de geboorte neonatale cholestase, maar slechts 3 tot 5% van deze kinderen ontwikkelt levercirrose [1]. Rond het vijftigste levensjaar kunnen homozygoot-Z-individuen zich presenteren met levercirrose met daarbij manifestaties van portale hypertensie, zoals varicesbloedingen, ascites en hepatische encefalopathie. Ongeveer 10-35% van de volwassenen ontwikkelt significante leverfibrose [4, 5].

Het is nog niet duidelijk waarom bij sommige individuen wel leverschade ontstaat en bij anderen niet. Verschillen tussen individuen in het vermogen van hepatocyten om Z-AAT-polymeren uit het ER te transporteren voor afbraak door proteasomen en/of verschillen in autofagische afbraakroutes van hepatocyten lijken een cruciale rol te spelen bij de ontwikkeling van leverfibrose en cirrose [6]. Bekende risicofactoren voor het ontwikkelen van fibrose zijn het mannelijke geslacht, obesitas en metabool syndroom [1].

Behandeling en onderzoek

Op dit moment is er nog geen gerichte behandeling voor AATD-geassocieerde leverziekte. De enige beschikbare behandeling is levertransplantatie bij patiënten met eindstadium leverziekte. Het beloop na transplantatie is meestal goed, mede doordat comorbiditeiten in deze patiëntengroep vaak afwezig zijn [6].

Vanwege de associatie tussen de eerdergenoemde accumulatie van Z-AAT-polymeren en leverfibrose richt nieuw onderzoek zich op een specifieke SERPINA1-RNA-remmingstechniek (RNA silencing) om bij patiënten met deze genetische afwijking de productie van Z-AAT te stoppen. Een recent gepubliceerde open label-studie toonde een sterke afname van Z-AAT in serum en in de lever bij AATD-patiënten met verschillende fibrose stadia. Bij 7 van de 15 deelnemers was er een reductie van fibrose geconstateerd na 24 of 48 weken behandeling [2]. Vooralsnog lijkt deze behandeling voor de longen niet nadelig.

In september 2022 start in het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) een nieuwe fase 2-studie voor volwassen patiënten met leverfibrose of cirrose geassocieerd met AATD. De primaire uitkomstparameter van deze RNA silencing-studie is het beloop van de serum-AAT-concentratie over de tijd met als belangrijkste secundaire uitkomsten de verandering van de Metavir- en Ishak-score ten opzichte van baseline.

Inclusie- en exclusiecriteria voor de studie kunnen na aanvraag via aad@lumc.nl per e-mail worden toegestuurd. Verwijzing naar het AAT-expertisecentrum in het LUMC van patiënten die mogelijk in aanmerking komen voor deze studie en mogelijk willen deelnemen wordt op prijs gesteld.

Naomi Kappe, arts-onderzoeker LUMC

Bart van Hoek, MDL-arts LUMC

Hoogleraar Hepatologie, Universiteit Leiden

Nieuwe patiënten kunnen nog deelnemen. Informatie over de studie kunt u vinden via deze link.

Referenties

1. Strnad, P., N.G. McElvaney and D.A. Lomas, Alpha1-Antitrypsin Deficiency.
   N Engl J Med 2020; 382(15):1443-1455. doi: 1056/NEJMra1910234
2. Strnad, P. et al., Fazirsiran for Liver Disease Associated with Alpha(1)-Antitrypsin Deficiency. N Engl J Med 2022; Jun 25. doi: 1056/NEJMoa2205416
3. McCarthy, C., E.P. Reeves, and N.G. McElvaney, The Role of Neutrophils in Alpha-1 Antitrypsin Deficiency. Ann Am Thorac Soc 2016; 13 Suppl 4:S297-304.
   doi: 1513/AnnalsATS.201509-634KV
4. Clark, V.C., et al., Clinical and histologic features of adults with alpha-1 antitrypsin deficiency in a non-cirrhotic cohort. J Hepatol 2018; 69(6):1357-1364.
   doi: 1016/j.jhep.2018.08.005
5. Tanash, H.A. and E. Piitulainen, Liver disease in adults with severe alpha-1-antitrypsin deficiency. J Gastroenterol 2019; 54(6):541-548. doi: 1007/s00535-019-01548-y
6. α1-Antitrypsin Deficiency, ed. P. Strnad, M.L. Brantly, and R. Bals. 2019, 208 p.