Achtergrondinformatie professionals AATD

 

De complexiteit van het beloop van Longziekten met genotype ZZ of Nullmutatie  alfa-1-antitrypsine deficiëntie. Deze wordt getoond door verkregen gegevens van twee verschillende patiënten waarbij d.m.v. familieonderzoek de deficiëntie werd vastgesteld en longfunctieonderzoek werd verricht.

Patient cases

Patiënt 1 
In 2008 werd bij een toen 53 jarige vrouw longfunctieonderzoek verricht omdat bij haar broer ernstig emfyseem was vastgesteld en ZZ genotype AATD. De vrouw had 10 jaar lang gerookt (15 packyears) en was op haar 51ste gestopt met roken. Ook bij haar werd genotype ZZ AATD vastgesteld en in November 2008 werd bij haar voor het eerst spirometrie verricht. Er bleek een FEV1/FVC van 62% gemeten met een FEV1 van 2,09L (77% pred). Na inhalatie van 400 mcg salbutamol bleek de FEV1 met 260ml gestegen. Gas diffusiemeting toonde een TLco van 72% voorspeld en een Kco van 80% voorspeld. Dit longfunctie onderzoek kan geïnterpreteerd worden als lichte luchtwegobstructie met reversibiliteit na salbutamol bronchusverwijding. Nauwelijks gestoorde diffusiecapaciteit, waarschijnlijk geen longemfyseem aanwezig. Een allergietest (Multi-RAST Phadiatop) was negatief en de klachtenscore in de vragenlijst SGRQ (total score) was 19.64 (licht verhoogd). Haar Longarts adviseerde haar Seretide (fluticason/salmeterol) te gebruiken in een dosis van 2 maal daags 25/250 mcg en tiotropium 18 mcg eens per dag. In 2016, werd haar longfunctie opnieuw gemeten. Na salbutamol was haar FEV1/FVC 64% en was haar FEV1 2,47L (94% pred). De Tlco was nu 70% pred en de Kco 71% pred. Dus over een periode van 8 jaar had deze ex-rookster geen daling van de FEV1 gehad, terwijl haar Kco met 9% van de voorspelde waarde was afgenomen.

Patiënt 2 
Een tweede patiënt was ook d.m.v. familieonderzoek onderzocht op AATD en bleek twee zeer zeldzame Null allelen te bezitten:  homozygoot Bellingham AATD op de leeftijd van 24 jaar. Op die leeftijd had hij 1 packyear gerookt en rookte ook nog ten tijde van de eerste longfunctietest. De FEV1/VC was 43%, de FEV1 was 3.12L (64% pred) en de reversibiliteit na 400 mcg salbutamol was 550ml. De TLco was 99% pred en de Kco was 98% pred. Een RAST test voor allergie was negatief en zijn klachtenscore in de SGRQ vragenlijst was 8.25 (total score). Op 25-jarige leeftijd stopte hij met roken en gebruikte nadien alleen luchtwegverwijders. Op 35 jarige leeftijd werd opnieuw spirometrie verricht. Nu was de FEV1/VC  33% en de FEV1 2,33L (47% pred) met een reversibiliteit na salbutamol inhalatie van de FEV1 van slechts 80ml. De TLco was 93% pred en de Kco was 82% pred. Dus over een periode van 11 jaar was zijn FEV1 met 17% gedaald terwijl er geen verandering was in de gas diffusie capaciteit in 11 jaar tijd.

Richtlijn voor onderzoek en behandeling
De richtlijn voor onderzoek en behandeling van alfa-1-antitrypsine deficiëntie (ATS/ERS statement on standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1-antitrypsin deficiency) van 2003 vermeldt duidelijk dat beide patiënten vanwege hun rookgedrag en afwijking in hun AAT gen een sterk verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van longemfyseem.

De richtlijn stelt echter ook dat beide patiënten op het moment van ontdekken van hun AATD niet in aanmerking zouden komen voor intraveneuze behandeling met alfa-1-antitrypsine van gezonde donoren omdat op dat moment de FEV1 na bronchusverwijder hoger was dan 65% van voorspeld.

Toch is het zo dat een CT scan van de longen bij beide patiënten al een milde mate van emfyseem vertoonden toen hun AATD was ontdekt. Nu is de vraag of de criteria om met substitutie therapie te starten aangepast moeten worden als het doel van substitutie therapie met wekelijks iv AAT behandeling is om verergering van longemfyseem te voorkomen.

Aangezien het target van AAT infusen is om schadelijke enzymen die in het longweefsel vrijkomen uit ontstekingscellen te remmen wordt in het LUMC een tweetal bloedtesten ontwikkelt die specifiek zijn voor enzym activiteit van respectievelijk neutrofiel elastase en neutrofiel proteinase 3. Beide enzymen veroorzaken specifieke splitsingsproducten (peptiden) van fibrinogeen. Deze peptiden zijn in het bloed te meten en kunnen verder ontwikkeld worden tot maat voor ziekteactiviteit.

Meten effectiviteit behandeling
Als uiteindelijk welke therapie dan ook gestart wordt, volgt de vraag hoe de effectiviteit van de behandeling het best gemeten kan worden. Hiervoor wordt de term 'minimum klinisch belangrijk verschil' (in het Engels: minimum clinical important difference (MCID)) gebruikt. Er kan dan gedacht worden aan longfunctiewaarden die iets zeggen over behoud van de longen zoals FEV1 of het zuurstofgehalte in het arterieel bloed. Maar ook een inspanningstest of een klachtenvragenlijst kan hiervoor gebruikt worden. Voor al deze waarden moet dan wel bekend zijn welk getal een minimaal belangrijk effect vertegenwoordigt bij patiënten met emfyseem tgv AATD. Dat laatste is helaas (nog) niet bekend.

MCID voor therapie-effecten bij COPD/emfyseem zonder AATD

Hieronder staat de MCID voor therapie-effecten bij COPD/emfyseem zonder AATD:

Klachten: SGRQ total score: 4 points

Inspanning: 6MinWandel Test: 40m

Spirometrie: FEV1: 100ml

Diffusie capaciteit: TLCO: 1.1 ml/min/mmHg (equivalent to 3.285 mmol/min/kPa) of 11% verandering tov baseline periode in 12 maanden bij patiënten met ernstig emfyseem.

Sinds mei 2017 worden bovenstaande metingen verrichten bij patiënten met genotype Null/Null en Z/Null die gestart zijn met alfa-1-antitrypsine infusie vanwege hun longemfyseem. Met de ziektekostenverzekeraars is afgesproken om gedurende 3 a 4 jaar deze metingen jaarlijks te verrichten en na 4 jaar te berekenen of bovengenoemde MCID waarden gehaald worden.