Veelgestelde vragen AATD

Hieronder beantwoorden wij voor u de meestgestelde vragen rondom alfa-1-antitrypsine deficiëntie (AATD). 

Wat is alfa-1-antitrypsine deficiëntie?

Alfa1-antitrypsine deficiëntie is een afwijking waarbij het eiwit alfa-1-antitrypsine in het bloed te laag is. Dit komt door een erfelijke aandoening van de lever. De lever maakt alpha1-antitrypsine en geeft dit af aan het bloed.

Is iedere verlaagde waarde een belangrijke afwijking?

Nee, dat is het niet. Alleen wanneer u een sterk verlaagde waarde heeft is dit belangrijk om te weten. Het gehalte alfa-1-antitrypsine in het bloed wisselt iedere dag doordat de aanmaak in de lever op allerlei prikkels in het lichaam reageert. Wanneer het gehalte lager is dan 0,5 g/L is nader onderzoek wenselijk.

Welke nader onderzoek is dan nodig?

Het gen in het chromosoom voor alpha1-antitrypsine in de levercellen kan verschillende afwijkingen (mutaties) bevatten. Er zijn meer 20 verschillende mutaties, maar er zijn er twee die van echt belang zijn.

Teneerste de Z mutatie; wanneer het chromosoom van een individu twee Z afwijkingen bevat (ook wel homozygoot afwijkend genoemd), dan is er sprake van een ernstige afwijking in de lever. Het eiwit alpha1-antitrypsine wordt dan wel gevormd in de levercellen, maar door het afwijkend Z gen klontert het eiwit in de levercellen en kan dan niet in het bloed worden uitgescheiden. Hierdoor ontstaat een te laag gehalte aan alpha1-antitrypsine in het bloed, meestal rond de 0,2 gr/L (normaal is rond de 1,2 gr/L). Door het klonteren van het alpha1-antitrypsine wordt de lever ziek.

Ten tweede de Null mutatie; wanneer het chromosoom van een individu twee Null afwijkingen bevat (dus homozygoot afwijkend is), wordt er in de lever helemaal geen alpha1-antitrypsine gevormd. Er vindt dus geen klontering in de lever plaats zoals bij het Z type en de lever wordt dus ook niet ziek. Het bloed zal dus helemaal geen alpha1-antitrypsine bevatten. De Null afwijking is nog veel zeldzamer dan de Z afwijking. Er kan ook een Z/Null gen afwijking aanwezig zijn en dan wordt vaak een bloed gehalte tussen de 0,05 en 0,1 gr/L alfa-1-antitrypsine gevonden.

 Tabel Null mutaties 

In de Tabel hieronder vindt u de tot nu toe bekende Null mutaties:

Variant Plaats Mutatie 
Bellingham M1Val213 Lys217-stop codon
Bredevoort M1Val213 C548G premature stopcodon 160
*Brescia M1Ala213 E257-stop codon
*Cork M1Val213 CA deletion codon 180-premature stop codon
*Cosenza M2 Q305-stop codon
Bolton M1Val213 Pro362-C deletion + stop codon 373
Clayton M1Val213 Pro 362-C insertion + stop codon 376
Cairo M1Ala213 Lys259-stop codon
*Dublin M1Val213 T deletion 370-stop codon 373
Granite falls M1Val213 Tyr160-C deletion + stop codon 160
Hong kong M2 Leu318-TC deletion + stop codon 334
Isola di procida Unknown 10kb deletion
Kowloon M1Val213 Tyr38-stop codon
*Lampedusa M2 G deletion codon 337-stop codon 338
Lisbon M1Val213 Thr68-Ile
Ludwigshafen M2 Ile92-Asn
Mattawa M1Val213 Leu353-T insertion + stop codon 376
Madrid M2 exon 1C splice site donor T duplication (+2T)
Milano M1Val213 17 nucleotide deletion exon 111
New hope M1Val213 Gly320-Glu + Glu342-Lys
*Perugia M1Val213 G deletion codon 239-stop codon 241
*Pordenone M1Val213 T deletion codon 327-stop codon 338
ZNewport M1Ala213 Gly115-Ser +Glu342-Lys
Reidenberg Unknown Deletion of exons II-V
Saarbruecken M1Ala213 Pro362-C insertion + stop codon 376
*Torino M1 Val213 M1 Val213
West M1Val213 M1Val213
*Identified in a single study     

Wat betekent het wanneer het gehalte Alpha1-antitrypsine tussen de 0,5 en 2,0 gr/L ligt?

Waarschijnlijk bevat uw chromosoom dan 1 normaal gen (type M genaamd) en 1 afwijkend gen, bijvoorbeeld het type Z gen. U heeft dan type MZ alpha1-antitrypsine. Het type MZ is niet aantoonbaar geassocieerd (verbonden) met een longziekte en ook niet met een leverziekte.

Welke ziekten kunnen er door type ZZ alpha1-antitrypsine ontstaan?

Het type ZZ alpha1-antitrypsine kan in drie verschillende fasen van een mensenleven tot ziekte leiden.

Ten eerste kan enige weken na de geboorte een ernstige leverreactie (hepatitis) ontstaan.

Ten tweede zal bij hen die tijdens de puberteit zijn gaan roken een vergrote kans bestaan dat ze tussen hun 25ste en 35ste jaar klinisch manifest longemfyseem ontwikkelen. Dit zal ook gebeuren wanneer men het type Null/Null heeft.

Tenslotte hebben lijders aan de Z deficiëntie vanaf hun 45ste jaar een licht verhoogde kans op levercelcarcinoom en levercirrhose. Deze drie afwijkingen worden zelden binnen één patiënt waargenomen.

 

Longemfyseem 
Longemfyseem is de meest voorkomende ziekte t.g.v. het type ZZ alpha1-antitrypsine. Bij longemfyseem wordt de prognose vooral bepaald door de jaarlijkse daling van de FEV1 van 60 tot 90 ml, omdat we weten dat deze daling correleert met mortaliteit.

Wanneer de patiënt na het ontdekken van alfa-1-antitrypsine deficiëntie doorgaat met roken is de daling groter (90 tot 120 ml/jaar), en op het moment dat de FEV1 is gedaald tot 35% van de voorspelde normaalwaarde worden de secundaire gevolgen klinisch zichtbaar in de vorm van recidiverende luchtweginfecties en verhoogde bloeddruk in de longslagaderen. Afgezien van longtransplantatie is er geen effectieve behandeling die deze versnelde afname in longfunctie kan doen afnemen.

De effectiviteit van intraveneuze toediening van gezuiverd a1-AT is gedeeltelijk wetenschappelijk vastgesteld, en wordt daarom in Nederland niet routinematig  toegepast. De behandeling  van de ziekte bestaat uit inhalatie van luchtwegverwijders, vaccinatie voor griep en pneumococcen (conform een WHO aanbeveling in 1997), longrevalidatie en zuurstoftoediening wanneer de arteriële zuurstofspanning lager is dan 8 kPa.

Wanneer moet ik mijn kinderen laten testen als ik zelf type ZZ heb?

Nadat uw arts eerst het bloedgehalte alfa-1-antitrypsine heeft laten bepalen, zal bij een waarde onder de 0,5 g/L een tweede bloedtest worden uitgevoerd om te onderzoeken welke type genafwijking het bloedgehalte verlaagt. Dit gebeurt in het CLB in Amsterdam en in het LUMC in Leiden door middel van iso-elektrische focussering of door  gen-onderzoek.

 

Stel u heeft type ZZ en u wilt weten wat uw kinderen hebben. Dit kan geschat worden door eerst het bloed van uw partner te laten onderzoeken. Indien uw partner het normale type alpha1-antitrypsine MM heeft dan ontstaat de volgende mogelijkheid:

Alpha1In bovenstaande tabel ziet u steeds MZ staan, dat betekent dat ieder kind dat geboren wordt uit een echtpaar met type ZZ en MM bij iedere geboorte een kind met MZ zal krijgen. We noemen type MZ een drager van alfa-1-antitrypsine deficiëntie, want er is maar 1 Z gen. Type MZ veroorzaakt geen lever of longziekte. U hoeft uw kind dus niet te laten onderzoeken.

 

Stel u heeft type ZZ en uw partner heeft type MZ, dan kunnen de volgende kinderen geboren worden:

 Alpha2In bovenstaande tabel ziet u twee maal MZ staan en twee maal ZZ. Dit betekent dat ieder kind dat geboren wordt 50% kans heeft op type MZ en 50% kans op type ZZ. Als u zeker wilt weten wat uw kind voor type heeft moet u bloed laten afnemen van het kind om het type te laten bepalen.

 

Stel u bent drager en heeft type MZ en uw partner is ook MZ. Welke kans heeft u dan op een kind met een type ZZ?

Alpha3 

Ieder kind dat geboren wordt heeft 50% kans op type MZ (2 maal aanwezig in de tabel), 25% kans op type MM en 25% kans op type ZZ.

 

Het Longfonds heeft een website waar u ook informatie kunt vinden.  

 

Meer gedetailleerde informatie

Het gen alfa-1-antitrypsine. Het gen dat codeert voor het a1-antitrypsine (a1AT; ook wel a1-proteinase inhibitor of a1-PI genoemd) is gelokaliseerd op chromosoom 14. Het heeft een lengte van 12.2 kb en bestaat uit zeven exonen. Het a1AT is een lid van de familie van serine protease inhibitors, die “serpins” worden genoemd, en waarvan de genen deels zijn geclusterd op chromosoom 14 op locatie 14q32.1. Tot de familie van serpins behoren o.a. ook het  a1-antichymotrypsine, a2-antiplasmine, antithrombine en C1-inhibitor.

Het gen is zeer polymorf, en in de Europese populatie zijn meer dan 75 verschillende allelen beschreven. De meest voorkomende mutaties in het a1AT gen zijn de Z en S mutaties, waarbij er wel een eiwit wordt gevormd. De minder vaak voorkomende Null-mutatie heeft als gevolg dat er geen eiwit wordt gevormd.

Daarnaast zijn polymorfismen beschreven in een enhancer sequentie in het a1AT gen die betrokken is bij de regulatie van de expressie van a1AT.

 

Het eiwit

1AT is een acuut fase eiwit van 394 aminozuren (52 kDa). Deficiëntie van a1AT en de associatie met longemfyseem werd voor het eerst beschreven in 1963. Het eiwit werkt als enzymremmer van enzymen (o.a. elastase en proteinase 3) die worden uitgescheiden door neutrofiele granulocyten. Door het roken van sigaretten wordt een ontstekingsreactie in de longen met veel granulocyten onderhouden. Gezien de rol die neutrofielen spelen in de pathogenese van emfyseem, wordt verondersteld dat een tekort aan a1AT kan resulteren in een enzymatische afbraak van de alveolaire septa die een kenmerk is van de pathologie van longemfyseem.

Als eiwit is a1-AT op een karakteristieke manier opgevouwen. Het enzym-bindende centrum van a1-AT steekt zodanig uit dat gesproken wordt van een geëxposeerde mobiele loop. Deze loop wordt opengeknipt na binding aan een enzym als elastase waarna het complex van a1-AT en enzym zich in een andere vorm opvouwt, met als resultaat dat het enzym is geïnactiveerd. De Z mutatie (een G naar A mutatie) leidt ertoe dat een negatief geladen glutamaat residu wordt vervangen door een positief geladen lysine.

De Z mutatie is gelokaliseerd aan de basis van de loop, en leidt ertoe dat de loop zich spontaan nestelt in een b-sheet van een tweede a1AT molecuul. Dit leidt tot de vorming van de kenmerkende loop-sheet polymeren, die accumuleren in het endoplasmatisch reticulum van de levercellen, een proces dat de basis vormt voor de ontwikkeling van levercirrhose die soms wordt waargenomen bij patiënten met de Z mutatie. De S mutatie leidt ertoe dat op positie 264 een glutamaat residu wordt vervangen door een valine. Deze mutatie heeft als gevolg dat het S-eiwit gevoeliger is voor intracellulaire afbraak.

 

De cel

De belangrijkste bron van synthese van het a1AT is de lever, terwijl lokaal ook macrofagen en epitheelcellen in alveoli kunnen bijdragen aan de synthese. Het gevolg van de Z mutatie is vorming van a1AT polymeren die accumuleren in de levercel. Hierdoor wordt er weinig a1AT aan plasma afgegeven, met als gevolg een deficiëntie in o.a. de long, en een beschadiging van de levercel.

Alpha 5 

Recent onderzoek heeft aangetoond dat polymeren van a1-AT, die ook in longsecreten zijn aangetoond, neutrofiele granulocyten kunnen aantrekken en stimuleren, en zo aan de lokale ontsteking en ontwikkeling van longemfyseem kunnen bijdragen.

 

De populatie

De Z mutatie is waarschijnlijk vanuit Scandinavië door de Noormannen naar West- en Zuid-Europa gebracht. Door verdere emigratie naar het Noord-Amerikaanse continent is de aandoening daar, naast cystic fibrosis, een veel voorkomende erfelijke afwijking. In Scandinavië is de frequentie van het type Z homozygoot 1 : 1600. In de rest van Europa, inclusief Nederland, is de frequentie van ZZ individuen in de algehele populatie ten westen van de lijn Barcelona, Milaan, Wenen en Leningrad geschat op 1 : 3500, waarbij er subpopulaties zijn met een frequentie van 1 : 1500.

 

Diagnostiek

Bij screening volstaat een bepaling van het serumgehalte van a1AT, dat bij de Z mutatie 10 % is van de hoeveelheid die wordt gevonden bij personen met het normale M allel. Hierbij dient men zich te realiseren dat de concentraties van a1AT bij een patiënt kunnen variëren omdat a1AT een acuut fase eiwit is. Is de a1AT concentratie verlaagd, dan wordt aanbevolen om een fenotypering te bepalen d.m.v. iso-electrische focussering. Daarnaast is genotypering ook mogelijk, maar dit is kostbaarder.

Door de WHO wordt aanbevolen om alle individuen die voor hun 40ste levensjaar onbegrepen dyspneuklachten hebben te screenen op de deficiëntie. Voorts wordt aanbevolen om bij iedere nieuwe casus ook broers en zusters te onderzoeken omdat minstens 25% kans bestaat dat bij één van hen ook de deficiëntie aanwezig is en in zo’n geval het advies te stoppen met roken als een zinvolle interventie beschouwd mag worden.